总听人说：科研就是在和时刻赛跑，因为重大的科学研讨发现只有榜首，没有第二。以前不懂这话的意思，直到看到最近宣布的两篇文章我才有所体会，只是相差两个月，内容类似的这两篇文章宣布的期刊却相差巨大，今天和大家一起来看看。
榜首篇文章于 2019 年 5 月 14 日宣布在 Cell Research 杂志上，影响因子为 15.393。文章的标题是Identification of Glutaminyl Cyclase isoenzyme isoQC as a regulator of SIRPα-CD47 axis，通讯作者是同济大学王平教授，在这篇文章中作者说明 谷氨酰胺环化同工酶 isoQC 经过调控 SIRPα-CD47 通路促进肿瘤发生。
针对 T 细胞的免疫检查点疗法（PD- 1 和 CTLA- 4 等）在临床上已经取得了巨大成功，因而获得了 2018 年诺贝尔生理或医学奖。除此之外，近些年来科学家们发现针对吞噬细胞的抗肿瘤免疫疗法同样能发挥重要作用。肿瘤细胞中高表达的跨膜蛋白 CD47 能够与吞噬细胞中的 SIRPα 结合，按捺吞噬细胞对其的吞噬作用，然后保持肿瘤成长，因而靶向 SIRPα-CD47 通路能医治多种癌症。
然而，CD47 不仅在肿瘤细胞中表达，在机体正常细胞（如红细胞）中也表达，运用靶向 CD47 的药物会给机体带来严峻的副反应。因而，发现 SIRPα-CD47 通路调控子对开展新的抗肿瘤免疫疗法至关重要。
为了探求 SIRPα-CD47 通路的调控子，作者运用 CRISPR-Cas9 全基因组筛选 的方法发现敲低 isoQC 后，抗体 CC2C6（与 SIRPα 相同结合 CD47 N 端）与 CD47 的结合明显下降。这就标明isoQC 能够调控 SIRPα 和 CD47 结合。
接下来作者探求 isoQC 调控 SIRPα 和 CD47 结合的机制。isoQC 作为机体中重要的谷氨酰胺环化同工酶，它的酶活性是否能参加这一过程呢？
为了验证这个猜测，作者运用 isoQC 酶活性按捺剂 PQ529 处理细胞，发现它能明显按捺 SIRPα 和 CD47 结合。为了进一步确认这个现象，作者 构建了 isoQC 酶活性损失的骤变质粒 E225G，回补实验成果显示，损失酶活性后，isoQC 不能促进 SIRPα 和 CD47 结合。这标明isoQC 经过其酶活性促进 SIRPα 和 CD47 结合。
已然 isoQC 的酶活性对 SIRPα 和 CD47 结合至关重要，那么这个过程是否依赖于 isoQC 对 CD47 进行焦谷氨酸润饰呢？为了验证这个猜测，作者首先经过 免疫共沉淀实验 发现 isoQC 和 CD47 相互作用；随后经过 质谱判定 发现 isoQC 诱导 CD47 的 N 端发生焦谷氨酸润饰。
说明了 isoQC 对 SIRPα-CD47 通路的调控机制，接下来作者探求 isoQC 是否能调控 SIRPα-CD47 通路介导的抗肿瘤免疫。运用 isoQC 的按捺剂处理细胞，作者发现它能够明显促进吞噬细胞的吞噬功用。与此同时，经过生存分析作者也发现高表达 isoQC 的肿瘤患者生存率更低。这就标明 isoQC 诱导 CD47 N 端发生焦谷氨酸润饰后，促进 CD47 与 SIRPα 结合，然后防止了肿瘤细胞被吞噬，促进肿瘤发生。
第二篇文章于 2019 年 3 月 4 日宣布在 Nature Medicine 杂志上，影响因子为 32.621。文章标题是Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier of the CD47- SIRPα axis and a target for cancer immunotherapy，通讯作者是荷兰癌症研讨所的 Ton N. Schumacher 教授。在这篇文章中作者说明了 谷氨酰胺环化酶调控 CD47-SIRPα 通路因而能够作为肿瘤免疫医治的靶点。
CD47-SIRPα 轴线是近些年来发现的针对吞噬细胞的抗肿瘤免疫通路。尽管 CD47 作为一个免疫检查点能够作为多种肿瘤医治的重要靶点，但是 CD47 并不是特异表达在肿瘤细胞中，运用 CD47 的按捺剂和抗体进行医治时会引发副作用。因而，探寻一种能够特异性调控 CD47-SIRPα 结合的分子对于吞噬细胞介导的抗肿瘤免疫疗法至关重要。
为了探寻 CD47-SIRPα 结合的调控因子，作者经过 单倍体遗传筛选 的方法发现 QPCTL 能够明显影响 CD47 和 CC2C6（CD47 抗体，和 SIRPα 相同都结合在 CD47 N 端）结合。而且敲低 QPCTL 后，只影响 CD47 和 CC2C6 结合，不影响 CD47 和 B6H12（CD47 的别的一种抗体），这标明 敲低 QPCTL 按捺 CD47-SIRPα 结合。
为了进一步确认这个成果，作者在 A375 黑色素瘤细胞中敲除 QPCTL，发现 CD47 与 SIRPα 的结合明显下降。随后作者探求 QPCTL 是否经过其酶活性促进 CD47 和 SIRPα 相互作用。在 QPCTL 缺陷的 A375 细胞中回补 WT 或者 D326E（QPCTL 酶活性损失）骤变质粒，作者发现当 QPCTL 酶活性损失后，CD47 和 SIRPα 结合明显下降，这标明 QPCTL 酶活性保持 CD47 和 SIRPα 结合。
已然 QPCTL 调控 CD47 和 SIRPα 结合，那它是否影响吞噬细胞的功用和机体抗肿瘤免疫效果呢？为了验证这一猜测，作者首先运用 QPCTL 的按捺剂 SEN177 处理细胞，发现巨噬细胞的吞噬功用明显上升。为了确认这个成果，作者在 QPCTL 和 CD47 缺陷细胞中重复了该实验，获得了共同成果，这标明 QPCTL 经过促进 CD47 和 SIRPα 结合来按捺免疫细胞的吞噬功用，然后阻断免疫系统的功用，促进肿瘤发生。
总结这两篇文章能够看到，它们的研讨内容非常类似，研讨成果也根本共同，但是因为国内学者王平教授的文章宣布时刻晚两个月，这才导致投稿的期刊水平明显下降。由此可见，做科研仍是得注重效率和时刻，防止文章被抢发而抱憾终身。
