12 月 23 日，华中科技大学根底医学院黄波教授课题组在 Nature Cell Biology 杂志上在线发表了题为 Ketogenesis-generated β-hydroxybutyrate is an epigenetic regulator of CD8+ T cell memory development 的研讨型文章，提醒了 生酮反响产品 β - 羟基丁酸酯在 CD8 回忆 T 细胞发育中起到了表观调控的效果，这为回忆 T 细胞相关疾病的临床治疗供给了新的方法。
在介绍论文内容之间，笔者先给我们介绍一下本文的通讯作者黄波教授。据了解，黄波教授现任中国医学科学院根底医学研讨所副所（院）长，一起还是华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系教授、博导。因为在免疫学研讨范畴做出了较多严重研讨成果，他取得多项荣誉称谓，包含取得首届“中国免疫学青年学者奖”，“国家杰出青年基金”赞助和“国家百千万人才和有突出贡献中青年专家”称谓，并成功入选国家万人方案和“长江学者特聘教授”。除了在根底科研范畴的贡献，黄波教授还是否注重科研转化，其自己更是湖北盛齐安生物科技有限公司首席科学家。
下面介绍一下黄波教授最新发表的论文。
研讨背景：CD8+ 回忆 T 细胞 是抵抗感染和癌症的免疫根底，其间 代谢活动 是操控回忆 T 细胞稳态的要害，但它与回忆细胞构成和存活之间的联络现在仍不清楚。以往的研讨发现 CD8+ 回忆 T 细胞在发育过程中可以经过 脂肪酸氧化磷酸化 发生能量，脂肪酸在 β - 氧化中被酶降解而构成 乙酰辅酶 A 。假如乙酰辅酶 A 的发生量超过了三羧酸循环的处理能力此时就会被用于生成 酮体。
研讨成果：首先为了研讨回忆 T 细胞中是否有生酮反响作者使用 液相色谱 - 质谱和荧光法 比较了 naive T 细胞，效应 T 细胞和回忆 T 细胞中与生酮反响相关的产品及酶的表达量，成果发现 只有回忆 T 细胞中表达高水平的 乙酰乙酸 和β- 羟基丁酸酯 ，而且进一步的检测发现 与生酮反响相关的 酶类 在回忆 T 细胞中也存在表达量上调的现象。
接下来作者进一步研讨生酮反响对回忆 T 细胞的影响，经过在体外和体内 T 细胞中参加或敲除生酮反响产品 BHB(β- 羟基丁酸酯)可以看出 BHB 提高了回忆 T 细胞数量，而且上调了与回忆相关转录因子的表达量。 由此说明生酮代谢产品BHB 对 CD8+ 回忆 T 细胞的构成具有重要的调控效果。
作者之前的研讨表明胞浆磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 Pck1 引导糖原代谢，调理氧化还原稳态进一步操控 CD8+ 回忆 T 细胞的构成和维持。那么 BHB 对回忆 T 细胞的影响与 PCK1 是否存在联络？作者检测了 BHB 处理的回忆 T 细胞发现 PCK1 表达量上调， 而当细胞缺陷 Pck1 后使用 BHB 处理 T 细胞不会影响它的发育，这说明BHB 经过上调 PCK1 促进回忆 T 细胞的构成。
随后作者开始探究 BHB 影响 PCK1 的机制。试验发现在 CD8+ 回忆 T 细胞中 β - 羟丁酸辅酶 a 含量较高这说明 H3K9 可能发生了 β - 羟基丁基化反响。参加 BHB 可以增加蛋白质赖氨酸残基（pan-Kbhb）以及组蛋白赖氨酸残基（H3K9bhb）的润饰因而BHB 经过影响组蛋白润饰调控 PCK1 的表达。
但是作者经过染色质免疫沉淀试验发现 即使 BHB 不存在 PCK1 的润饰仍然存在。那么它究竟怎么调控 PCK1 的表达？先前的研讨发现在回忆 T 细胞的发育过程中转录因子 FoxO1 具有非常重要的效果，它可以结合到 Pck1 启动子上促进 Pck1 的表达。作者 使用 BHB 处理和敲除回忆细胞中 bdh1 后发现 BHB 的组蛋白润饰促进了 FoxO1 的表达。
而且染色质免疫沉淀试验成果显现 FoxO1 与 pck1 基因结合调控后者的表达。 至此作者得到BHB 经过表观遗传学修正与 Foxo1 结合的 H3K9 然后上调 Pck1，进一步影响 CD8+ 回忆 T 细胞的发育。
研讨总结：CD8+ 回忆 T 细胞的生酮代谢途径发生的 BHB 被用于表观遗传学修正 Foxo1 和 Ppargc1a，导致 FoxO1 和 PGC-1α 及其靶基因 Pck1 表达上调。然后 Pck1 引导碳沿着糖异生途径活动流向糖原和戊糖磷酸途径，最终维持 CD8+ 回忆 T 细胞的发展。以上发现提醒了 CD8+ 回忆 T 细胞发展与代谢的联系，为临床上怎么增强回忆 T 细胞的发展供给了新的思路。
