李红良教授在顶级刊物上连发两篇论文

李红良教授想必各位科研同行都十分熟悉，笔者初次关注李教授是因为他在非酒精性脂肪肝范畴的杰出成就。自 2016 年10月至 2018 年2月短短 1 年多的时间里，李红良教授在 Nature Medicine 期刊（最新影响因子为 30.641 分）上宣布 7 篇研讨型论文。后来想必我们也清楚，他的一些研讨受到了质疑。近期，他两次受邀在高水平期刊上宣布总述类论文，今日笔者就给我们分享一下这两篇论文。

第一篇论文 于2019年 12 月宣布在 Cell 子刊 Trends in Endocrinology & Metabolism 杂志上，论文的标题是 Emerging Molecular Targets for Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease。在该论文中，作者系统地总述了 近些年发现的非酒精性脂肪肝疾病医治的新靶点。

背景：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指非酒精等外在要素引起的肝细胞内脂肪过度堆积为首要特征的临床病理综合征。包含单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化等几大类。据统计，非酒精性脂肪肝已经成为全球爆发人数最多的肝脏缓慢疾病，全球患病率高达 25%。很多临床结果都标明非酒精性脂肪肝会引发脂肪肝炎、肝脏纤维化、肝硬化和肝癌，还有研讨标明会引发心脑血管及代谢性疾病。可是目前还没有任何靶向医治非酒精性脂肪肝的药物获得FDA 同意，这其间首要原因是 非酒精性脂肪肝的发病机制反常杂乱，而且目前的研讨也各不相谋。为了促进靶向非酒精性脂肪肝的药物早日问世，作者在该文中 系统的概括了非酒精性脂肪肝的发病机制，医治靶点和战略。

非酒精性脂肪肝 发病机制：脂质代谢紊乱 是诱导非酒精性脂肪肝形成的首要原因。当脂代谢反常导致 游离脂肪酸（FFAs）很多堆集而且不能被及时清除时，机体一方面能够以过量的 FFAs 为原料组成 脂毒性物质 ，比方神经酰胺、甘油二酯和溶血磷脂酰胆碱。这些神经毒性物质能促进活性氧发生和内质网应急，导致细胞死亡，释放风险相关分子形式。这些风险物质随后被形式识别受体（如 TLR 样受体和 NOD 样受体）感知，激活 ASK1 和TAK1信号通路，诱导炎性细胞因子和趋化因子发生，导致机体发生胰岛素反抗、脂肪肝和肝纤维化。别的一方面，机体中的 FFAs 经过脂质代谢发生 三酰甘油 ，后者能够进一步组成极低密度脂蛋白，诱导动脉粥样硬化和高血压等心血管类疾病的发生。

作为非酒精性脂肪肝的首要致病因子，FFAs 首要有 三种来源 。60% 来源于外在 脂肪分解和非酰化脂肪酸（NEFA）；25%来源于 脂肪组成（DNL）；15%来源于 高脂饮食（Diet）。

非酒精性脂肪肝的医治靶点：既然概括了非酒精性脂肪肝的发病机制，那参加其发生的分子均可作为医治靶点。比方与脂代谢发生 FFAs 相关的 GLP-1 受体、乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC)、硬脂酰辅酶A 去饱满酶 SCD1、脂肪酸– 胆汁酸组合物、FXR受体、成纤维细胞生长因子 19 (FGF19)、PPAR 受体和 THR- β 受体。与脂毒性物质诱导细胞死亡相关的维生素E，甜菜碱和S 腺苷甲硫氨酸。与缓慢炎症发生相关的 ASK1 激酶、趋化因子受体 CCR2/CCR5、形式识别受体TLR4 和血管黏连分子 VAP1。最后，与缓慢炎症诱导脂肪肝相关的赖氨酸氧化酶(LOXL2) 和半乳糖凝集素（galectin-3）等。

医治非酒精性脂肪肝相关药物：截止目前，还没有任何靶向医治非酒精性脂肪肝的药物获得 FDA 同意。可是针对于非酒精性脂肪肝发现相关的靶点，已经有很多药物正处于临床试验中。

第二篇论文 于2019年 12 月23日宣布在心血管范畴顶级期刊 Hypertension 杂志上，论文的标题是 Nonalcoholic Fatty Liver Disease: An Emerging Driver of Hypertension，该论文提醒 非酒精性脂肪肝是诱导高血压发生的重要要素。

背景：高血压是指体循环动脉血压过高，首要临床表现为收缩压≥140毫米汞柱，舒张压 ≥90 毫米汞柱。高血压是最常见的缓慢病，也是心脑血管病最首要的风险要素，长时间高血压会损悲伤、脑、肾等器官的功用。诱发高血压的要素众多，其间遗传要素较大，大约 60% 的高血压患者有家族史。近些年来，越来越多的研讨标明 非酒精性脂肪肝也是诱发高血压的重要要素，可是人们并没有充分认识到这一点。为了论述非酒精性脂肪肝在高血压发病进程中的重要作用，作者从疾病机制和医治战略方面提醒非酒精性脂肪肝和高血压的密切联系。

非酒精性脂肪肝诱发高血压的机制：

在非酒精性脂肪肝发病进程中，会诱导机体内多种病理反响，比方发生很多炎性细胞因子 TNF-α 和IL-6介导系统性炎症；

促进活性氧（ROS）发生和脂蛋白氧化介导机体氧化应激；

添加胆汁酸和脂毒性蛋白排泄介导胰岛素反抗；

上调二甲基精氨酸的表达和 eNOS 发生介导血管收缩。

除了这些非酒精性脂肪肝相关的病理反响外，肠道共生微生物和表观遗传润饰也参加该进程。

靶向非酒精性脂肪肝医治高血压：在第一篇文章中已经讲到，虽然目前还没有任何靶向非酒精性脂肪肝的药物获得 FDA 同意，可是有很多潜在药物正在进行临床试验。比方 FXR 的激动剂 NCT02548351 已进入三期临床；FGF21同源类似物 pegbelfermin 已进入二期临床；CCR2和 CCR5 的拮抗剂 NCT03028740 已进入三期临床；TLR4的拮抗剂 NCT02442687 已进入二期临床；还有一些临床研讨标明服用益生菌也能改进非酒精性脂肪肝患者的高血压症状。

整体来说，这两篇文章分别论述了非酒精性脂肪肝的发病机制以及其诱导高血压发生的机制，而且针对其致病机理发展了一系列医治药物。虽然这些医治非酒精性脂肪肝和高血压的药物还未问世，可是由于其发病机制和靶点逐渐清晰，信任不久的将来非酒精性脂肪肝以及随后的高血压会得到杰出的控制。