本文转自小张聊科研
乳腺癌是当前影响女人生命健康最重要的一种癌症，依据神刊 CA 杂志发布的 2018 年癌症计算报告，在曩昔的一年中，新增的女人癌症患者大约有 860 万，其间有 24.2% 为乳腺癌；由于癌症逝世的女人有 420 万，其间乳腺癌患者占据 15%。由此可见，乳腺癌是众多癌症中新增病例最多，逝世率最高的癌症。
尽管乳腺癌已经严重威胁到女人的生命健康，可是现在能有效医治乳腺癌的药物并不多，其间最首要的原因是缺乏靶点以及患者异质性导致的医治反抗。
依据乳腺癌细胞表面三种重要分子（分别为雌激素受体 ER、孕激素受体 PR 和人表皮成长因子受体 2 HER2）的表达情况，可以大致将乳腺癌分为 3 大类，分别为雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌、人表皮成长因子受体 2 阳性（HER2+）乳腺癌和三阴性乳腺癌。
今天笔者共享的这篇 Nature 文章是一项在乳腺癌医治领域获得重大突破的研讨，可是，便是这样一项让人兴奋不已的研讨成果却是来源于一场意外，下面咱们一起来见证这场美丽的意外吧。
这篇文章于 2019 年 4 月 17 日宣布在 Nature 杂志上，通讯作者是哈佛大学医学院的 Senthil K. Muthuswamy 教授和丹娜 - 法伯癌症研讨所的 Myles Brown 教授。
在这篇文章中，作者发现ER+ 的乳腺癌中 LLGL2 能经过进步亮氨酸吸取来缓解养分压力。
研讨背景：ER+ 乳腺癌占据女人乳腺癌患者总数的 65%-75%，具有较高的发病率，现在针对这种癌症的首要医治手段是内分泌医治，其首要的策略便是靶向 ER 的按捺剂或许是可以与雌激素竞争性结合 ER 的激素类似物。
临床上应用较多的药物是他莫昔芬，它便是一种雌激素类似物，可是许多乳腺癌患者对他莫昔芬不灵敏，其间的机制现在还不清楚，怎么进步他莫昔芬的灵敏性也一直是研讨的要点和难点。
LLGL2 是果蝇中 LGL 蛋白的类似物，在果蝇中它作为一种肿瘤按捺因子，可以按捺肿瘤成长，可是在哺乳动物中 LLGL2 是否影响肿瘤的产生开展现在还不清楚，本文就对这个问题进行探求。
研讨成果：为了探求 LLGL2 对乳腺癌产生的影响，作者检测了不同类型乳腺癌细胞中 LLGL2 的表达，发现在 ER+ 乳腺啊癌中，LLGL2 高表达，并且经过 KM plot 生存剖析也提醒高表达 LLGL2 的患者，其生存率下降，这暗示 LLGL2 促进乳腺癌产生。
为了确定这个成果，作者在 乳腺癌细胞中敲低 LLGL2，发现在正常培养基中，细胞的增殖无显着变化（想想此时，作者估量已经泪奔）。
可是在一次偶尔的试验中，作者忘了在培养基中参加血清（我也从前忘了加血清，悲剧的是我没有收到意外成果，却收到了导师的臭骂 ），却意外的发现 在血清饥饿的情况下，乳腺癌产生遭到显着按捺，这暗示血清对 LLGL2 功能的发挥至关重要。
正常培养基
血清饥饿培养基
接下来作者探求血清中究竟何种因子调控 LLGL2 对肿瘤细胞成长的促进效果。经过 代谢组学的剖析，作者发现血清中的亮氨酸在其间起着至关重要的效果，LLGL2 可以促进细胞对亮氨酸的吸取，从而进步肿瘤的成长。
接下来作者探求 LLGL2 促进亮氨酸吸取的机制，由于 LLGL2 并没有氨基酸转运能力，这表明这个进程可能需要其他蛋白的介导。
经过质谱检测，作者发现 LLGL2 能与 SLC7A5 和 YKT6 结合形成三聚体，从而将 SLC7A5 锚定在细胞膜上，后者作为一种氨基酸转运体，能介导亮氨酸的转运。
在文章的开端，研讨表明 ER+ 乳腺癌细胞中 LLGL2 蛋白表达量较高，那其间的机制是什么呢？
为了回答这个问题，作者运用雌激素影响细胞，发现 雌激素 可以促进 LLGL2 表达，并且这一进程依赖于血清饥饿。
接下来作者经过 chip-seq 试验提醒了 雌激素受体ER 促进 LLGL2 表达的机制，在 LLGL2 基因的第二个内含子上含有 ER 结合位点，ER 与该位点结合后促进 LLGL2 的转录表达。
接下来作者探求 这条信号通路对他莫昔芬医治反抗的影响，经过 WB 检测，作者发现在他莫昔芬反抗的细胞中，SLC7A5 的表达量上调，敲低 SLC7A5 或许 LLGL2 后，细胞对他莫昔芬的反抗效果消失。
总结这篇文章，作者意外的发现：在血清饥饿的情况下，雌激素可以与 LLGL2 基因的第二个内含子结合，促进 LLGL2 表达，后者在 YKT6 的帮忙下促进 SLC7A5 的膜定位，促进 SLC7A5 的亮氨酸的吸取，进而进步肿瘤成长，因而，SLC7A5 和 LLGL2 可以作为 ER+ 乳腺癌的医治靶点。
此外，在他莫昔芬医治反抗的细胞中，SLC7A5 表达上调，敲低 SLC7A5 或许 LLGL2 可以进步患者对他莫昔芬的灵敏性，这不仅阐明晰他莫昔芬医治反抗的机制，并且还为战胜医治反抗提供新的策略。
可以看到，这篇文章的亮点许多，着实为乳腺癌的医治打开了新的大门。看到科学家们尽力的为战胜肿瘤默默奉献，真诚的为他们点个赞。
一些重大的原创成果经常会出现在意外和偶尔之间，可是这也往往是根据现有的知识和经历之上，大家切不可像笔者一样东施效颦，不然换来的不是一篇 nature，而是一顿批判。
