论文被撤稿后 Dan R. Littman教授又连发两篇Nature

小肠不仅可以吸取食物来源的养分物和肠道微生物来源的代谢产物，而且还能作为阻断病原微生物入侵和反常炎症反应的天然屏障。可是小肠究竟是如安在坚持完整屏障功用的同时还能很多吸收养分物质，现在尚不清楚。

2020 年 2 月 12 日，来自纽约大学医学院的 Dan R. Littman 教授在 Nature 期刊上宣布题为《Feeding-dependent VIPneuron–ILC3 circuit regulates the intestinal barrier》的研讨性论文。在该论文中，作者发现 存在于肠道中的血管活性肠肽（VIP）发生神经元（VIPergic）可以感知食物养分信号，随后经过招募 ILC3 细胞来调控肠道屏障。

1．作者介绍

在叙述该论文的具体内容之前，我们先来看看免疫学范畴顶级科学家 Dan R. Littman 教授。经过查询可以看到，Dan R. Littman 教授当前已经宣布了 300 多篇 SCI 论文，总被引次数超过 70000 次，个人 H 指数更是高达 137。

正因为在根底科研范畴的杰出贡献，Dan R. Littman 成功当选为美国国家医学院和美国国家科学院两院院士。可是，2018 年 7 月 4 日，Nature 期刊撤回了 Dan R. Littman 教授题为《DDX5 and its associated lncRNA Rmrp modulate TH17cell effector functions》的研讨性论文，并表示 该论文主要成果无法重复。

2. 论文解读

从前有文章指出，三型固有样淋巴细胞（ILC3）既可以促进机体的肠道免疫稳态，还能保持肠道代谢平衡。因而，作者猜测肠道经过 ILC3 细胞来保持肠道屏障功用和养分物质吸收。经过免疫荧光实验，作者发现 CCR6+ILC3 细胞与肠道中的 VIPergic 神经元共定位于回肠的隐窝结节中，并且对 ILC3 进行 RNAseq 测序也发现其表达很多 VIP 受体Vipr2，这暗示肠道神经元 VIPergic 可能会调控 ILC3 细胞的功用。

为了验证 VIPergic 对 ILC3 细胞的调控效果，作者运用 Vipr2 受体的活化剂 VIP 和 BAY-559837 处理细胞。成果显示，VIP 和 BAY-559837 可以按捺 IL-23 诱导的 ILC3 细胞活化。为了进一步确认这个成果，作者构建了 ILC3 细胞特异性 Vipr2 受体缺点鼠，发现 Vipr2 受体缺点后，IL-22 的发生和 Reg3γ 的表达明显下降。 这表明肠道神经元 VIPergic 可以按捺 ILC3 细胞活化。

接下来作者探求 VIPergic 按捺 ILC3 对肠道免疫稳态的影响。运用口服柠檬酸杆菌诱导的病原微生物感染模型，作者发现 CNO 激活 VIPergic 神经元后会按捺机体对 柠檬酸杆菌 的铲除能力，同时小鼠的生存率明显下降。这表明 VIPergic 神经元活化会按捺肠道对病原的铲除能力。

从前有文章指出 食物吸取 可以促进 VIPergic 神经元活化，诱导 VIP 发生，那进食是否能按捺 ILC3 细胞的功用呢？为了探求这个问题，作者对小鼠实施间歇式进食，成果发现 进食时 ILC3 细胞发生的 IL-22 明显下降，并且该过程依赖于 Vipr2 受体。这说明进食促进 VIP 发生，随后阻断 ILC3 细胞功用活化。

从前也有研讨指出 IL-22 可以按捺脂质吸取和转运相关蛋白的表达，从而按捺肠道脂质代谢。接下来作者探求 VIPergic-ILC3-IL-22 这条信号通路是否会影响肠道对食物的吸取。运用抗体中和 IL-22 后，肠道对 三油酸甘油酯 的吸收能力明显添加。在 ILC3 细胞特异性 Vipr2 受体缺点鼠中，作者也发现三油酸甘油酯和三酰甘油的吸收下降，并且与脂肪酸吸取和转运相关的酶 Fabp2 和 cd36 明显下降。这表明 VIPergic-ILC3-IL-22 信号可以调控肠道对脂质的吸收。

总结这篇文章，作者发现进食可以激活肠道中 VIPergic 神经元，诱导 VIP 开释，随后效果于 ILC3 细胞上的 Vipr2 受体，按捺 IL-22 的开释以及机体对病原微生物的铲除能力，然而却能促进肠道对食物的吸取。该论文不仅发现 VIPergic-ILC3-IL-22 信号轴在肠道食物吸取和病原微生物铲除中扮演者重要效果，还揭示神经免疫调控关于机体正常生理功用的保持至关重要。神经免疫调控无疑会是未来生物医学科研范畴的新型热门。

3. 前期研讨

除了这篇文章，2019 年 11 月 27 日，Jun R. Huh 教授还在 Nature 上宣布了一篇题为《Bile acid metabolitescontrol TH17 and Treg cell differentiation》的研讨型论文，在这篇文章中，作者发现胆汁酸代谢可以调控 TH17 和 Treg 细胞的分解，为代谢对免疫系统的调控供给新的研讨方向。