Hanna K. A. Mikkola教授一半的文章发表在高分期刊上

近些年，跟着干细胞研讨的鼓起，该领域现已造就了许多优异的科学家。笔者最敬佩的还是来自于加州大学洛杉矶分校的 Hanna K. A. Mikkola 教授，她是一位非常年轻的科学家，然而在干细胞科学研讨方面，她却有多项严重研讨成果。

据统计，Hanna K. A. Mikkola教授现在总共宣布了 50 篇SCI论文。虽然论文数量不多，但是挨近一半的文章宣布在 10 分以上的期刊上，挨近六分之一的文章宣布在 CNS 主刊上，论文质量可谓相当高。

在前期的研讨中，她最首要的奉献在于初次发现干细胞的慢病毒转染办法，基于这种技术上的打破，她发现转录因子 SCL/tal1 关于造血干细胞的发育和保持至关重要，针关于此靶点，她开发了多种医治白血病的药物。

2019年 11 月27日，Hanna K. A. Mikkola教授又在 Nature 杂志上宣布题为 MLLT3 governs human haematopoietic stem-cell self-renewal and engraftment 的研讨型论文，该文找到了 保持造血干细胞自我更新与移植的要害因子 MLLT3，并解说了其间的机制， 获得广泛重视。今天我们一起来看看。

Hanna K. A. Mikkola教授（左）与 Vincenzo Calvanese 博士（右，本文一作），图源网络

研讨布景：造血干细胞移植是经过清除受者体内的肿瘤或异常细胞，将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。这种医治方式广泛应用于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤医治，并获得了较好的疗效。由于造血干细胞的数量不够或许难以找到适宜的捐献者使成千上万的患者无法得到医治。为了添加造血干细胞的数量，研讨者必须找到人类血液干细胞自我更新的开关，实现造血干细胞的体外自我更新。

研讨成果：作者检测了体内具有高度自我更新的干细胞和体外培育的干细胞基因转录水平。从 12 种与细胞自我更新相关的核调控因子中筛选出MLLT3。

在以往的研讨中 MLLT3 属于组蛋白甲基转移酶家族成员，其经过识别组蛋白 H3K9 乙酰化润饰募集组蛋白甲基转移酶 DOT1L 一起催化 H3K79 甲基化。 MLLT3还能够经过 YEATS 结构域激活转录开始位点，从而参与调理细胞的增殖、分解和凋亡。

为了证明 MLLT3 在造血干细胞中的作用，作者运用 shRNA 在干细胞增殖培育系统 OP9M2 细胞系中敲低 MLLT3，成果显现 短少 MLLT3 的干细胞过早呈现逝世。而且将它移植到免疫缺点鼠中也无法再造出新的干细胞。这表明 MLLT3 是造血干细胞中重要的调控因子。

那么 MLLT3 在造血干细胞中到底发挥什么作用呢？作者运用慢病毒体系在体外细胞系中过表达 MLLT3。成果发现MLLT3 的过表达能够显着促进干细胞的增殖。而将 MLLT3 过表达的细胞移植到免疫缺点小鼠体内相同能够得到很多再造的干细胞。以上成果阐明 MLLT3 能够促进造血干细胞的自我更新和移植才能。

接下来作者开始探求 MLLT3 调理人造血干细胞的机制。染色质免疫共沉淀技术发现 MLLT3 能够与 1579 个位点结合，其间大多数集中在活化的转录开始位点及其下流 5kb 以内的区域。

而且表观遗传符号成果得到 MLLT3 首要是经过 H3K79me2 和RNA聚合酶 II 调控造血干细胞中意图基因的表达。

既然在造血干细胞中 MLLT3 能够调控基因的转录表达，那么它关于哪些基因有影响以及如何调控这些基因表达？从 RNA 测序成果 能够看出 MLLT3 上调了与转录、翻译、糖酵解相关基因的表达，按捺了免疫应对和细胞凋亡相关基因。

进一步的试验找到了 MLLT3 影响基因表达的机制，当造血干细胞增殖时 MLLT3 与 DOT1L一起作用促进调控部位 H3K79me2 的堆积，激活基因的转录表达。

最后作者验证了 MLLT3 对脐带血造血干细胞的更新与移植的影响。试验成果能够看出 跟着 MLLT3 过表达含量的添加，细胞重建才能显着增强。

总结这篇文章，该研讨指出 MLLT3 在人造血干细胞增殖和移植中的作用，为临床人造血干细胞的研讨供给了重要依据。经过进步 MLLT3 的表达水平能够得到很多的人造血干细胞，为恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤等疾病的医治供给新的方式。作者表示后期还将持续深入研讨影响 MLLT3 基因的开关以便其能在临床条件下安全运用。