首要十分感谢美国 CST 我国公司提供的采访机会~
2019 年诺贝尔生理学或医学奖于 10 月 7 日在瑞典斯德哥尔摩颁发美国和英国的 3 位科学家，以赞誉他们「在了解细胞感知、适应氧气改变机制中的奉献」。
其间，约翰・霍普金斯医学院的 格雷格・ L ・塞门扎 （Gregg L. Semenza） 提醒了身体应对低氧的关键激素红细胞生成素（erythropoietin，EPO）基因的调控机制，找到了转录因子 — 缺氧诱导因子（HIF）。
值得一提的是，这一摘得诺奖桂冠的奠基性研讨作业，是塞门扎教授和他的我国博士后学生 王广良 共同完结的。
北京时刻 11 月 30 日，生物学霸对王广良博士进行专访，请他同享科研生计的心得。
以下是专访内容：
一、对诺奖成果的了解
1. 低氧信号通路为生物医疗范畴打开了新思路
生物学霸：您能谈一谈低氧信号通路在生物医疗范畴当中的重要意义吗？
王广良：除了咱们熟知的细胞能量代谢、产生 ATP 功用外，氧感应还有许多其他的重要生理功用，包含血管的增生、血液的红细胞生成、对高山低氧的反响等。
氧感应也和许多 病理现象 密切相关，比方贫血、肿瘤、心血管疾病如心肌梗塞、中风等。现在还发现氧也参与到了炎症，愈伤、自体免疫中。
经过激活 HIF-1 通路可以用于医治心血管疾病、贫血等疾病，而经过按捺 HIF-1 通路相同也可以用于医治肿瘤或者其他血管增长不正常造成的疾病。
所以低氧信号通路的研讨有许多潜在的运用价值，HIF-1 的发现为后续的临床运用提供了许多的可以开发的范畴。
2. 低氧信号通路在制药范畴的临床运用
生物学霸：您以为 HIF 信号在制药范畴能发挥什么作用？
王广良：现在有两个很好的事例。
其间一个经过按捺 HIF 羟化酶用于医治贫血这一类疾病。现在现已有一个产品在我国申报上市了，该产品叫罗沙司他，首要在我国完结了临床三期实验。
这个药物用于医治缓慢肾病造成的贫血，可以替代现在注射 EPO 重组蛋白的疗法。
它有许多优点：第 1 便是口服胶囊，不是注射，运用更加便利；第 2 个优点便是有效性、安全性会更好，由于 HIF 是综合性的机体对缺氧的反响，疗效会更好；最终是由于它是小分子化合物，比重组蛋白廉价得多，病人用得起，也就可以谋福于更多病人。
我本来所在大塚制药公司做的也在合作开发这个项目，现在现已在日本递送上市请求，在美国和欧洲临床三期也已挨近完结。
那么别的一个事例是按捺 HIF 转录因子，HIF 由 α 和 β 两个亚基组成，咱们在 Semenza 教授实验室主要专心于做 HIF-1。
我最初去大塚制药公司便是为了研制 HIF-1 按捺剂来医治乳腺癌等肿瘤，不过由于 HIF-1 的功用太多，其时的机遇尚不老练，药物安全性风险不确定，所以项目没有进入临床实验阶段。
后来其他实验室又克隆了 HIF-2 和 HIF-3。其间 HIF-2 的功用和表达是局限于某些组织的，比方肾脏和肝脏。在肾癌里边 HIF-2 尤其高表达。
在德克萨斯有个小公司就挑选了针对 HIF-2 的按捺剂，经过按捺 HIF-2 活性就能按捺肾细胞癌。临床二期的实验成果相当好，现已要预备进入临床三期了。这个公司上个月刚被 Merck 以 22 亿美元收购。这也是开发 HIF 药物的价值。
这两个事例都是根据咱们最初发现 HIF-1 的作业。
3. 诺奖是认可，更是鼓舞
生物学霸：听到塞门扎教授获得诺贝尔奖，您有什么感受？
王广良：诺贝尔奖是世界范围内公认的学术最高奖，我当然是十分快乐的。对做科研的人来说，作业得到认可是很重要的。
尽管咱们其时并不是以诺奖为方针的，但其实诺奖也没有那么遥不行及。当你静下心来专心的去做一个有意义的课题，或许你的作业今后便是诺贝尔奖的作业。
而 诺奖更重要的是对一个范畴进一步研讨的鼓舞。
诺贝尔生理学或医学奖有二个目标，一是改变人们认知的（Paradigm Shift）新的发现，二是或许谋福人类。
诺贝尔奖是对这个范畴的一种促进，以吸引更多的人去关注，去研讨、更多的资源来进入这个范畴来开发有益于人类健康的运用，这个也是诺贝尔的初衷。
二、科研生计的那些回忆
1. 做实验时要专心更要淡定
生物学霸：和导师之间，有没有一些什么比较难忘的作业？
王广良：有啊，有不少难忘的经历。
最初要寻找 HIF-1 蛋白的时分，在体外试管里做实验做跟细胞核内环境是很不相同的，那么如何模拟细胞核内条件呢？规划实验计划就要看你对细胞生物学的了解了，比方有那些重要的变量，每个变量有多少或许的改变，然后从某个你以为最优的组合开始来一个一个的试。
其时用的方法叫 Gel Shift Assay, 也便是凝胶阻滞电泳。DNA 探针用同位素标记，根据搬迁改变来检测与其特异结合的蛋白因子。
细胞核内有大量的能与 DNA 结合的非特异性蛋白，特异的蛋白又只要在特定的条件下才干与探针结合。
比方说有 10 种不同的方法可以把非专一性的结合屏蔽掉，又有 10 种不同的条件能使蛋白因子与探针专一的结合，那么 10×10 便是 100 种组合，就要做 100 个实验。
你需求有耐心来做完这 100 个实验，或许第 1 次就找到了，或许要到第 100 次。
我是在第 45 次的时分找到，用了好几个月的时刻。当然我一同还在做一些其他有关 EPO 基因如何受低氧调控的实验。
我记录很仔细，Semenza 教授也把我最初做实验的底片都还保存着。我起先几个月每天做成果都是 negative 的，他其时有点着急这个课题究竟有没有希望。
可是我倒并没有焦急，由于我的一切组合还没有试完呢对不对？所以我就安心在那边做，终于在某一天就看到了一条模糊的，很淡的，只要在缺氧细胞中才有的带子。
他其时十分激动，拿着胶片比较来比较去。他说：「广！广！这条带子应该便是了！」由于广良比较难叫，许多同事都叫我广。
然后我又花了好几天时刻去做优化，最终就看到一个十分清晰的带子了，咱们将其命名为 HIF-1。这也是 Semenza 教授在 2016 年在 Cell 上宣布的拉斯克奖故事之一。
2. 作业内容被同行认可很感动
生物学霸：其时有面对学术竞赛吗，您是怎样看待的？
王广良：其时分跟咱们做 EPO 低氧调控机理的至少还有两家实验室，有一家是根本上跟咱们一同做的，并且他们也是条件十分好 —— 牛津大学的彼得・拉特克利夫，同享诺贝尔奖的别的一位。
咱们最初也是有许多相关的学术会议，比方说有一个叫做 Gordon Research Conference 的会议，那年是以低氧范畴为主题，包含各个方面的低氧研讨。
我和 Semenza 教授一同去参与。那时分咱们现已发现 HIF-1 了，他在上面做陈述，陈述中特地指出作业是我做的，并让我站起来，承受咱们的恭喜。
与会者拍手了好长时刻，我其时十分感动：感悟到只要仔细作业，成果总是会得到认可的 。 这对我是一个很大的鼓舞。
三、对科研作业的经验总结
1. 做科研要排除命运要素
生物学霸：有一个说法，诺贝尔奖有一个十分重要的要素，便是要有足够的命运。您认可命运的成分吗？
王广良：我觉得命运的成分不应被看成起重要作用。
你或许不知道自己的某个实验的能不能成功，或某天得到的成果是不是真实的。
可是你可以知道一个大的方向，由于最重要的课题往往便是最一般的问题。咱们经常看得到的现象其实便是根本的问题，比方氧气便是最一般的一个分子，一个元素，对不对？
所以便是说做科研的意图，是要知道和解决生命现象或者人类健康最根本的问题，最根本也是最重要的。一个诺贝尔奖的课题往往就在这种根本问题里边的。
命运在其间起的作用是很有限的，或者说命运只给有预备的人。所以要同享体会的话，便是：
科学或生物学研讨是一个系统性的作业，需求对生命现象有自己的了解，不是靠碰命运的。碰命运你或许永久都碰不到，就像彩票相同的，彩票押中机率是十分低的。
所以说命运的要素最好把它排除掉，要静下心来思考。从某一个问题某一点开始一步一步地往前走，某一天你或许会发现一个新的天地。
2. 做根底研讨和研制需求不同的能力
生物学霸：要把科研成果完美落地，你有哪些成功的秘诀？
王广良：根底研讨是最重要的，没有根底研讨的发现，之后的开发也就无从谈起。
可是要把成果转化成的临床运用的话，是十分复杂的，是一个综合的跨学科的进程。由于咱们人类对科学、对天然，特别是对生物体的了解其实还是十分有限的。咱们或许觉得现已知道了许多的生物机理了，其实那个只是很小的一点罢了。
所以做科研大部分时刻是在试错的，或许做许多次都得不到想要成果，但这不能叫做失利，是科研的正常的进程。在这进程中，检测的是你对课题的了解和你的着手能力。
做研制也是一个试错的进程，从药物挑选到临床前动物研讨一直到临床一期二期三期一直都是一个淘汰的进程，可以最终几百个有希望的分子中开发出来一两个药物便是很成功的了。
可是做药物开发是个团队，是一个很大的团队，所以需求有管理能力，需求协作，需求很广的常识面。
对此我深有体会，做科研你必须要是精，要 focus，要专。可是做研制你常识面要广，你可以跟团队里各种专业的人一同来做，你要了解科学原理，也要知道病人的症状和需求，还要知道成本和市场，还有监管和法规。研制成功了公司才干开展，才干有更多的投入，才干谋福更多病人。各个方面都是相互关联的，所以必须要有很广的常识面。
这也便是我到了公司之后，前几年是做 discovery，做挑选，做临床前研讨的，今后十几年都是做临床研讨，觉得还有许多东西需求学。
四、对青年科研作业者的主张
1. 做科研是为了什么
生物学霸：您觉得科研的意义是什么？科研带来的快乐是什么？
王广良：有两个方面。
一是对天然的知道。
咱们都觉得天然十分神秘，这便是一个好奇心，生命究竟怎样回事？人究竟哪里来的？思维究竟怎样回事？癌症究竟怎样产生的？这是咱们想知道的。
当学到新的常识，对事物有了新的了解，有新的发现时咱们就会很快乐，这是一个动力。
别的一个动力便是希望做的东西有利于社会，人的一辈子十分短，希望能留下点什么。
宣布的每篇论文都是一个遗产，它永久都是活着的，所以你要十分仔细，你宣布的每个数据，不只自己要可以重复，也要使别人可以重复，可以在这些数据的根底上继续推动。
2. 年青人应该投入科研
生物学霸：现在许多的年青科研作业者们十分的焦虑、紧张，您有没有想对这些年青科研人说的？
王广良：年青人应该可以静下心来做作业，由于你的人生还很长，不必着急对吧？机会永久都在。你要选一个你有兴趣的一个范畴，有兴趣的作业去投入。
应该鼓舞更多年青人投入到根底研讨，根底深且广才干有牢靠持久的开展。
当然如果对工业开发有兴趣也是很好的，可是你要做好后期的开发作业，往往也是需求扎实的专业常识和科学方法做根底。
所以我觉得我做科研的那些经历，对我现在在制药公司做药物研制是很有用的，包含对临床实验规划的了解，对数据的了解，对病理的了解都十分有协助。
整个国家的根底研讨，个人的科学常识和科研经历，对整个医药工业来说是根底，对个人来说也是一个根底。
