李霞教授在肿瘤组学大数据研究中一年内连发3篇顶刊SCI
在曩昔的 2019 年里，哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院的李霞教授所带领的研讨团队在肿瘤组学大数据研讨中取得了一系列重大进展，研讨成果分别宣布在《Neuro Oncology》（IF 10.091）、《Hepatology》（IF 14.971）、《Nucleic Acids Research》（IF 11.147）等顶级期刊上。笔者今天就给我们简略介绍一下这三篇文章。不过，先让我们了解一下李霞教授。
李霞教授：哈尔滨医科大学生物信息学系主任。1993年任副教授，1997年破格晋升为教授。国家自然科学基金评定专家、黑龙江省自然科学基金评定专家、黑龙江省高级职称评定专家和生物信息学杂志编委。自 1992 年以来，一直从事生物信息学方向的研讨工作，先后承担课题 40 余项，在国内外重要学术刊物和学术会议上宣布论文 200 余篇。（消息来历哈尔滨医科大学）
第一篇论文 为《Sex difference of mutation clonality in diffuse glioma evolution》，于 2019 年2月宣布在世界著名期刊《Neuro Oncology》（IF 10.091）上。本项研讨首要发现了 胶质瘤的发病和进化具有 性别差异。
研讨布景：弥漫性胶质瘤包含低级别胶质瘤 (LGG) 和胶质母细胞瘤 (GBM)，是成人颅内常见的原发恶性肿瘤。根据以往的研讨，胶质瘤患者的发病率和转归存在 性别差异，但对此仍知之甚少。许多影响癌症危险的性别差异也被认为与癌症的进化有关。
为了确认胶质瘤骤变数据是否存在 性别二态性 ，作者首要获得了TCGA 中所有弥漫性胶质瘤样本的骤变谱，包含 GBM(295 个样本 ) 和LGG(508个样本 )。成果发现 女人的骤变负荷显着高于男性 ，经过进一步测验单个染色体如何影响整体骤变负荷的性别差异，发现X 染色体具有明显性差异 ，且X 染色体骤变负荷的性别差异是胶质瘤特有的，这进一步导致了整体骤变负荷的性别差异。
随后为了研讨胶质瘤克隆 进化 的性别差异，作者运用单核苷酸多态性 (SNP) 数组和外显子组测序数据进行了一次归纳剖析进而推断骤变的克隆状况，成果显现克隆骤变出现在所有肿瘤细胞中，代表了肿瘤进化的前期事件，而亚克隆骤变往往发生在最近的一起祖先出现之后，因而代表相对较晚的事件。
新版本的世界卫生安排 (WHO) 攻略指出：异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 骤变 ([G-CIMP]) 和1 p / 19共缺失是弥漫性神经胶质瘤的关键因素，安排学亚型剖析成果显现 IDH 野生型 ( 无G-CIMP)和 IDH 骤变型 ( 无1p/19q共缺失 ) 的女人患者亚克隆骤变负荷更高。此外，年纪 也是一个重要因素。
接下来，作者对胶质瘤 驱动基因 骤变模式的性别差异进行剖析，成果显现，某些驱动基因仅在特定性别集体中表现出克隆倾向 （如CDH18 在GBM女人中有较多的克隆骤变）。
作者随后又探讨了驱动基因的骤变克隆状况是否会以性别特异性的方法影响患者的 临床 成果。成果发现比较其他组别，携带有 PTEN 亚克隆的病人生存率最低。
许多成功的靶向医治都是针对每个肿瘤细胞中出现的前期克隆事件。作者因而将关注点放在骤变会影响的首要 癌症通路 上。成果显现，在 GBM 中，基因克隆骤变的 MAPK 通路在女人中更显着 , 这意味着女人 患者运用 MAPK 抑制剂或许更有利。而在 LGG 中，受体酪氨酸激酶 (RTK) 的成员基因在男性中的克隆骤变比例更高。这些发现强调了对部分携带特定基因或通路骤变的胶质瘤患者进行性别分级医治和临床护理的必要性。
总结这篇文章，弥漫性胶质瘤患者表现出性别偏向性的骤变克隆性 ( 如不同的亚克隆骤变数和不同的癌基因克隆倾向)，提示需要将性别作为改进胶质瘤医治和临床护理的重要变量。
第二篇论文 为《MERIT: Systematic Analysis and Characterization of Mutational Effect on RNAInteractome Topology》，于 2019 年8月宣布在《Hepatology》（IF14.971）杂志上。
研讨布景：肝细胞癌 (HCC) 是人类最具侵袭性的癌症类型之一，临床预后不佳。有研讨报道多种 RNA 的失调参加了 HCC 的发生开展。RNA结合蛋白 (RNA-binding proteins, RBPs) 与RNA的相互作 用在调理细胞功用中起着重要的效果。然而，解码全基因组的 蛋白质 -RNA 调控网络 以及癌症相关骤变如何影响 HCC 的RNA调控活动仍是一个未解之谜。
首要，为了比较和了解 RBPs 与其他基因在肝脏安排中表达动态的差异，作者根据 374 例肝癌和 50 例正常样本的全基因组表达谱发现了 RBPs 在肝癌中的表达明显高于其他蛋白编码基因 ，97% 的HCC样本至少会有一个 RBP 骤变，且骤变发生在更进化保守的残基位置。经过系统地探究 RBPs 三维蛋白结构上的体细胞骤变定位，发现 骤变更或许坐落 RBPs 表面。
为了进一步了解 RBPs 与靶基因之间的关系，作者整合了 136 个e-CLIP和 450 个shRNA高通量测序数据集，构建了 HCC 中完好的 PRI（protein–RNA interactome，蛋白质-RNA 互作组）网络，观察到大多数 (87%) 的靶基因为蛋白编码基因，进一步的计算发现多个 RBPs 协同调控了更多的靶基因。
上述剖析标明 RBPs 的骤变或许坐落 RBPs 的表面。接下来，作者研讨这些骤变是否会搅扰 RBPs 与靶基因之间的相互效果。先确认了 2164 个坐落 RBP 结合位点的骤变。将一些结合位点骤变后，基因或许被更多的 RBPs 结合，标明 HCC 骤变或许选择性靶向 PRI 网络中的“软弱点”。
为了确认在癌症中哪些蛋白 -RNA 相互效果遭到搅扰，作者整合了具有体细胞骤变和基因表达谱的全基因组 PRI 网络。一共发现 204 个别细胞骤变，打乱了 47 个RBP和 176 个靶基因之间的 209 个相互效果。CDKN1A作为一种针对 DNA 损伤的细胞增殖抑制剂，已被证明在癌症中发挥关键效果。在 CDKN1A 的四个骤变中，有两个骤变坐落 RBP 基因 PRPF8 结合区域，说明这些骤变或许会损坏 RBP 的结合。与野生型样品进行比较，骤变后的样品表达量明显添加。这些成果提示，RBP结合被体细胞骤变损坏在调控肿瘤靶基因的表达中发挥效果。
为了验证上述骤变介导的 RBP 调控网络扰动的成果，作者将高通量测序数据进行整合，推出了一种计算方法——MERIT，系统地识别癌症中的候选驱动骤变。作者还将剖析扩展到泛癌症。成果 标明 癌细胞选择性地靶向 “ 软弱 ” 基因以打乱参加癌症 Hallmark 功用的蛋白 -RNA 互作。
此外，作者还发现了打乱的 PRI 谱有助于识别潜在的生物标志物来对 HCC 亚型进行分类。HCC已被证明是最具异质性的癌症之一，这反映在它的分级和亚型的难度上。
RBP基因调控有两种或许的效果模式：RBP或许经过与靶基因的结合来抑制或激活靶基因的表达。Rac GTPase激活蛋白 1 (RACGAP1) 在操控细胞分裂、转化、侵袭性搬迁和搬运等多种细胞现象中起关键效果。作者发现 RACGAP1 在HCC中表达明显添加 , 而RBP调理器 HNRNPF ( 核内不均一性核糖核蛋白 F ) 是下降的。敲除 HNRNPF 会导致 RACGAP1 的表达添加，提示 RACGAP1 或许是 RBPHNRNPF 的靶基因，并对 RACGAP1 的表达具有抑制效果。将 RACGAP1 的RBP结合位点骤变后，细胞增殖明显添加。标明 RBP– 基因互作在细胞增殖中起着至关重要的效果。类似地，CEP55也验证了这一成果。
总结本篇文章，作者的研讨成果为 HCC 中体细胞骤变搅扰蛋白 -RNA 调控网络的表征供给了有价值的资源，为了解人类癌症的基因型 – 表型关系以及精准医疗的潜在生物标志物供给了有价值的见解。
第三篇文章 为《Lnc2Cancer v2.0: updated database of experimentally supported long non-coding RNAs in human cancers》于 2019 年1月宣布在《Nucleic Acids Research》（IF 11.147）上。
在 Lnc2Cancer v2.0 中，作者更新了数据库，添加了更多的数据和一些新的特性，包含：
(i)比之前的版本添加了 4 倍，1614个 lncRNA 和165个癌症亚型中总结了 4989 个lncRNA-cancer关联性。
(ii)在各种癌症中新增约 800 个试验支撑的循环、耐药和预后相关的lncRNA。
(iii)添加了 lncRNA 在癌症中的调控机制，包含microRNA (miRNA)、转录因子(TF)、骤变和甲基化调控。
(iv)添加 70 多个癌症 lncRNA 的高通量试验 ( 微阵列和下一代测序)。
(v)对 lncRNA 与癌症之间的相关性进行评分，以评价其相关性。
(vi)更新 lncRNA 的注释信息 ( 第28版 )，对lncRNA 和癌症有更具体的描述。
此外，作者还规划了全新的用户界面，为用户供给方便的平台。特别是增强了肿瘤原发器官浏览数据、生物标志物类型和调理机制、多种特征的高级搜索和 LncRNA-Cancer 评分筛选数据的功用。
值得注意的是，lnc2Cancer数据库目前访问量现已近 12000 次，被评为 ESI 高被引论文。
正文完
